Příčina a diagnostika SMA

Spinální svalová atrofie (SMA – Spinal muscular atrophy) je geneticky podmíněným neuromuskulárním onemocněním. Absence nebo mutace genu SMN1 působí nedostatek proteinu SMN, který je nezbytný pro celé tělo. Mimořádně důležitý je tento protein zejména pro motorické neurony, které se nacházejí v míše, předávají informace z mozku svalům a řídí tak náš pohyb. Motorické neurony z důvodu nedostatku proteinu SMN postupem času vymizí a svaly nemají dostatek signálů z mozku. Důsledkem jsou hlavní symptomy SMA – svalová slabost a úbytek svalové hmoty (atrofie). Může však docházet k omezení funkčnosti i v jiných částech těla. 

Obsah

• Co je SMA?
• Co je příčinou SMA?
• Úloha genu SMN2
• Dědičnost SMA
• Diagnostika SMA

Co je SMA?

Spinální svalová atrofie (SMA) je málo častým, geneticky podmíněným, progresivním neuromuskulárním onemocněním. Nejčastější formou je 5q-SMA.¹ U 96 % všech pacientů postižených touto formou došlo k homozygotní (oboustranné) ztrátě genu SMN1.² Tento gen se nachází na dlouhém rameni (q rameno) chromozomu 5, proto tato forma nese název 5q-SMA. U zbývajících čtyř procent se jedná o komplexní heterozygotnost. Chybí pouze jeden ze dvou genů SMN1. Druhý je pozměněn takovým způsobem, že není schopen produkovat funkční protein SMN (Loss-of-function-Mutation – mutace vedoucí ke ztrátě funkčnosti).² Z důvodu absence nebo mutace genu SMN1 se snižuje množství proteinu SMN v celém těle a jeho nedostatek se projevuje v motorických neuronech a pravděpodobně i v jiných tkáních a orgánech.³

5q-SMA se na základě závažnosti klinického průběhu, období prvního výskytu a počtu kopií SMN2 dělí na několik různých typů.^4,5

V Evropské unii je onemocnění považováno za málo časté, pokud jím na 10 000 obyvatel v EU neonemocní více než pět osob. Odborníci odhadují, že na 6 000 až 10 000 novorozenců připadá jeden případ onemocnění. Proto se SMA řadí ke vzácným nemocem.^6,7

Hlavními symptomy SMA jsou svalová slabost a úbytek svalové hmoty (atrofie). Symptomy se však mohou objevovat i v jiných částech těla.

Co je příčinou SMA?

Příčinou SMA je genový defekt, při kterém dochází k absenci nebo mutaci genu SMN1 (Survival-of-Motor-Neuron-Gen – gen regulující přežití motorického neuronu). Tento gen se nachází na chromozomu 5. Protože příčinou SMA je genetická vada, řadí se toto onemocnění ke genetickým nemocem. 

Každý člověk má dvě kopie genu SMN1. Tento gen obsahuje informaci pro důležitý protein – protein SMN, který je nezbytný pro přežití a funkčnost motorických neuronů. Odtud také pochází jeho název. Motorické neurony potřebují vysoké množství proteinu SMN. K tomu, aby člověk neonemocněl SMA, stačí jedna intaktní kopie genu SMN1. Jsou-li defektní obě kopie genu, nevytváří se v dostatečné míře protein SMN. Jeho nedostatek má pak dopad na různé buňky, které se podílejí na funkčnosti svalů (viz obr. 1).^8–20

Z důvodu nedostatku proteinu SMN nemohou motorické neurony vykonávat svoji funkci. Jedná se o speciální nervové buňky nacházející se v míše, které se starají o převod signálu z mozku do svalů a řídí tak pohyb (viz obr. 2). Svaly mohou vykonávat pohyb – např. sezení, stání, chůzi, uchopování předmětů, pohyb hlavou, dýchání a polykání – teprve poté, co dostanou signál z mozku.⁷ Veškeré naše pohybové schopnosti závisí na bezchybném převodu signálů z mozku do svalů.

V případě postupujícího onemocnění SMA motorické neurony odumírají, a nemohou tedy předávat signály svalům. Svaly pak zakrňují a nedochází k jejich obnově.^20–23 V průběhu onemocnění postupně ubývá svalová hmota, což může vést k omezení pohybu a dalším doprovodným jevům, jako jsou ztuhlost kloubů či zakřivení páteře (skolióza).^24,25

Protein SMN není důležitý pouze pro motorické neurony, ale i pro další základní buněčné mechanismy v lidském těle (viz obr. 3).^8,26,27 Chybí-li protein SMN, tyto mechanismy nemohou být funkční nebo je jejich funkčnost nedostatečná.

U zdravého člověka se protein SMN vylučuje ve všech buňkách těla (všudypřítomně).²⁸ Vysoká hladina exprese je například v centrálním nervovém systému (CNS), ve svalech, ve slinivce břišní, v průduškách, v kostní dřeni a v močovém měchýři.^28–31 Výzkumy ukázaly, že různé typy buněk reagují na nedostatek proteinu SMN rozdílně.^32,33

Na jeho nedostatek reagují velmi citlivě zejména motorické neurony, protože u všech pacientů trpících SMA dochází k neuromuskulárním poruchám.³⁴ Pacienti s těžkou spinální svalovou atrofií mívají potíže i s jinými tkáněmi a orgány, než jsou tkáně a orgány neuronální (viz obr. 4).^17, 35–39 To znamená, že nedostatek proteinu SMN nezpůsobuje pouze odumírání motorických neuronů a úbytek svalové hmoty, ale může mít dopad i na jiné tkáně a orgány – například na srdce či játra. 

Úloha genu SMN2 v souvislosti se spinální svalovou atrofií

Lidé mají kromě genu SMN1 ještě další gen, který obsahuje informace potřebné pro protein SMN. Jedná se o gen SMN2.^2,24 Není-li gen SMN1 z důvodu mutace či absence schopný produkovat SMN protein, vzniká veškerý protein SMN obsažený v těle pouze díky činnosti genu SMN2. Ten však může vyprodukovat pouze zhruba deset procent běžného množství proteinů SMN potřebných pro zachování funkcí těla (viz obr. 5).⁴⁰

Na rozdíl od genu SMN1 může mít člověk jednu až osm kopií genu SMN2.²⁴ Gen SMN2 ale nedokáže plně kompenzovat ztrátu genu SMN1 a produkuje pouze část potřebného proteinu SMN. Počet kopií SMN2 tedy určuje množství produkovatelného funkceschopného proteinu SMN, a tudíž také stupeň postižení spinální svalovou atrofií. Čím více kopií je k dispozici, tím více funkčního proteinu se vytváří a onemocnění spinální svalovou atrofií je méně závažné.^41–43

Jak lze zdědit SMA?

Spinální svalová atrofie se dědí autosomálně-recesivním způsobem.⁴⁵ Znamená to, že postižená osoba zdědila po jednom chybějícím nebo defektním genu od obou rodičů. Lidé, kteří mají jen jeden chybějící nebo poškozený gen SMN1, jsou pouze přenašeči SMA, oni sami ale neonemocní. 

V Evropě je přenašečem SMA zhruba jedna z padesáti osob. Taková osoba může nemoc předat svým dětem.⁴⁶ Většina lidí o této skutečnosti neví.

Diagnostika SMA

Spinální svalová atrofie je vzácnou, a tudíž spíše neznámou nemocí. V závislosti na typu onemocnění nemusí být její symptomy vždy hned zřetelné a většinou se podaří stanovit diagnózu až po určitém čase. Velkou pomocí by bylo plošné genetické testování novorozenců tzv. novorozenecký screening neboli testování narozených miminek už v prvních dnech života.  Toto by umožnilo identifikaci pacientů ještě před výskytem prvních příznaků a včasné zahájení léčby, což je klíčové pro budoucí průběh onemocnění a kvalitu života pacienta s SMA.

Dle informací národního screeningového centra bude od 1. ledna 2022 zahájena pilotní fáze testování novorozenců na spinální muskulární atrofii v celé České republice.⁴⁹

Genetický test znamená jistotu

Zaznamenají-li rodiče či lékaři u miminka nebo malého batolete slabost proximálního svalstva a svalovou ochablost (hypotonii) či potíže s polykáním a dýchání bránicí, mělo by zaznít podezření na spinální svalovou atrofii. To platí také pro mladistvé s hypotonií a slabostí proximálního svalstva. 

Při spinální svalové atrofii dochází k oslabení svalstva na obou stranách těla, přičemž nohy bývají často zasaženy více než ruce.⁴⁷ Charakteristickým rysem je zachování kognitivních schopností dítěte, čímž se nemoc liší od mnoha jiných genetických onemocnění. Většinou se však podaří stanovit tuto diagnózu až po mnoha vyšetřeních lékaři nejrůznějších specializací a po zásahu mnoha fyzioterapeutů. Důvodem je vzácný výskyt SMA a s tím související nízký počet odborníků zaměřených na tuto nemoc. Proto by se měla postiženým jedincům již při prvotním podezření na neuromuskulární onemocnění doporučit návštěva pracoviště úzce zaměřeného na neuromuskulární nemoci. Také sdružení pacientů a podpůrné skupiny na svých stránkách doporučují vyhledat nejbližší centrum neuromuskulárních nemocí. 

Lékaři mohou diagnózu stanovit na základě molekulárně genetického vyšetření, tzv. genového testu (viz obr. 6). Osobě s podezřením na SMA se odebere krev, která se pak dál zkoumá na pracovišti zaměřeném na humánní genetiku. Test prokáže, je-li k dispozici gen SMN1 a zda nedošlo k jeho změně (mutace genu) či zda nechybí úplně (delece genu). Je také možno stanovit, kolik kopií genu SMN2 je k dispozici. Počet kopií genu SMN2 je směrodatný pro stanovení formy SMA a je tak nápomocný při prognóze závažnosti onemocnění.⁴⁸ Pacient dostane výsledek testu zpravidla do dvou týdnů.⁷

Reference:

1. Darras BT. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011; 77:312–314.
2. Wirth B et al. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat 2000; 15(3):228–37.
   
3. Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013; 19:40–50.
   
4. Mercuri E et al. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol 2012; 11:443–452.
   
5. Farrar MA und Kiernan MC Neurotherapeutics 2015; 12:290–302. K dispozici online: The Genetics of Spinal Muscular Atrophy: Progress and Challenges.
   
6. Bundesgesundheitsministerium, seltene Erkrankungen (staženo 29. 6. 2020).
   
7. Spinale Muskelatrophie. Broschüre der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (Stav: 11/2018) (staženo 8. 7. 2020).
   
8. Chaytow H, et al. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci 2018; 75:3877–3894.
   
9. Martinez TL et al. Survival Motor Neuron Protein in Motor Neurons Determines Synaptic Integrity in Spinal Muscular Atrophy. J Neurosci 2012; 32(25):8703–8715.
   
10. Murray LM et al. Selective vulnerability of motor neurons and dissociation of pre- and post-synaptic pathology at the neuromuscular junction in mouse models of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2008; 17:949–962.
    
11. Jablonka S et al. Distinct and overlapping alterations in motor and sensory neurons in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2006; 15:511–518.
    
12. Fletcher EV et al. Reduced sensory synaptic excitation impairs motor neuron function via Kv2.1 in spinal muscular atrophy. Nat Neurosci 2017; 30(7):905–916.
    
13. Hunter G et al. SMN-dependent intrinsic defects in Schwann cells in mouse models of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2014; 23:2235–2250.
    
14. Martin JE et al. Decreased Motor Neuron Support by SMA Astrocytes due to Diminished MCP1 Secretion. J Neurosci 2017; 37(21):5309–5318.
    
15. McGivern JV et al. Spinal muscular atrophy astrocytes exhibit abnormal calcium regulation and reduced growth factor production. Glia 2013; 61:1418–1428.
    
16. Sumner CJ und Crawford TO. Two breakthrough gene-targeted treatments for spinal muscular atrophy: challenges remain. J Clin Invest 2018; 128:3219–3227.
    
17. Sleigh JN, et al. The contribution of mouse models to understanding the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Dis Model Mech 2011; 4:457–467.
    
18. Kararizou E et al. Morphological and morphometrical study of human muscle spindles in Werdnig-Hoffmann disease (infantile spinal muscular atrophy type I). Acta Histochemica 2006; 108:265–269.
    
19. Kim JK et al. Muscle-specific SMN reduction reveals motor neuron–independent disease in spinal muscular atrophy models. J Clin Invest 2020; 130(3):1271–1287.
    
20. Boyer JG et al. Early onset muscle weakness and disruption of muscle proteins in mouse models of spinal muscular atrophy. Skeletal Muscle 2013; 3(24).
    
21. Arnold WD et al. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve 2015; 51(2):157–67.
    
22. Ling KKY et al. Severe neuromuscular denervation of clinically relevant muscles in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2012; 21(1):185–195.
    
23. Swoboda KJ et al. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol 2005; 57(5):704–712.
    
24. Mercuri E et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscular Disord 2018; 28:103–115.
    
25. Kolb SJ et al. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015; 33(4):831–846.
    
26. Singh RN, et al. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860:299–315.
    
27. Lauria F, et al. SMN-primed ribosomes modulate the translation of transcripts related to Spinal Muscular Atrophy. 2020.
    
28. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172062-SMN1/tissue. (poslední přístup: 23. března 2020)
    
29. Novelli G, et al. Expression study of survival motor neuron gene in human fetal tissues. Biochem Mol Med 1997; 61:102–106.
    
30. Coovert DD, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1997; 6:1205–1214.
    
31. Ramos DM, et al. Age-dependent SMN expression in disease-relevant tissue and implications for SMA treatment. J Clin Invest 2019; 129:4817–4831.
    
32. Wirth B, et al. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet 2020.
    
33. Nash LA, et al. Spinal Muscular Atrophy: More than a Disease of Motor Neurons? Curr Mol Med 2016; 16:779–792.
    
34. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron 2005; 48:885–896.
    
35. Lipnick SL, et al. Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PLoS One 2019; 14:e0213680.
    
36. Kitaoka H, et al. Case of spinal muscular atrophy type 0 with mild prognosis. Pediatr Int 2020; 62:106–107.
    
37. Rudnik-Schoneborn S, et al. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J Med Genet 2008; 45:635–638.
    
38. Rudnik-Schoneborn S, et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2010; 42:144–147.
    
39. Yeo CJJ und Darras BT. Overturning the Paradigm of Spinal Muscular Atrophy as Just a Motor Neuron Disease. Pediatr Neurol 2020; 109:12–19.
    
40. Lorson CL et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. PNAS 1999; 96:6307–6311.
    
41. Butchbach MER. Copy Number Variations in the Survival Motor Neuron Genes: Implications for Spinal Muscular Atrophy and Other Neurodegenerative Diseases. Front Mol Biosci. 2016; 3:7.
    
42. Feldkotter M et al. Quantitative Analyses of SMN1 and SMN2 Based on Real-Time LightCycler PCR: Fast and Highly Reliable Carrier Testing and Prediction of Severity of Spinal Muscular Atrophy. Am J Hum Genet 2001; 70: 358–368.
    
43. Crawford T et al. Evaluation of SMN Protein, Transcript, and Copy Number in the Biomarkers for Spinal Muscular Atrophy (BforSMA) Clinical Study. PLoS 2012; 7:e33572.
    
44. Lefebvre S et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995; 80:155–165.
    
45. Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978; 15(6): 409–413.
    
46. Verhaart IEC et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q–linked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet J Rare Dis 2017; 12:124.
    
47. Spinale Muskelatrophie – Diagnosestellung und Behandlung bei SMA Patienten. Treat NMD Neuromuscular Network. (staženo 6. 7. 2020)
    
48. Tizzano EF und Zafeiriou D. Prenatal aspects in spinal muscular atrophy: From early detection to early presymptomatic intervention. Eur J Paediatr Neurol 2018; 22:944–950.
    
49. ÚZIS, Šanci na normální život dostanou novorozenci díky včasnému odhalení dvou vzácných vrozených onemocnění SMA a SCID, 2021.

M-CZ-00001716